PNAS：哈佛大学科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗不足

人状瘤流感病毒（HPV）是包括宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种癌症的主要病因，每年全世界有近30万妇女死于宫颈癌。尽管狂犬病为防治HPV细菌感染包括了精确的第一道防线，但它们无法防治所有HPV非典型式的细菌感染，具备一定局限性，且目前也没有专门消除HPV细菌感染或广泛传播的类固醇。因此，研究工作技术人员仍在继续寻找抵御该流感病毒的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项新研究工作当中，耶鲁大学癌症当外围的研究工作技术人员毫无疑问一种可以阻止HPV细菌感染的新方法，他们制备了一种可以阻止流感病毒细菌感染肝细胞路中的蛋白质。研究工作技术人员坚称，这种方法似乎终究不数有效地治疗法HPV，也有效地治疗法其他流感病毒细菌感染 [1]。

相片来源：PNAS [1]

先前的研究工作时说明，流感病毒克隆须要要流感病毒蛋白质质和肝细胞蛋白质质彼此之间的关键基本粒子。这些蛋白质质酪氨酸了细菌感染的许多方面，包括流感病毒基因组到克隆核糖棒状的货运。

HPV是一种无外周DNA流感病毒，计有有360个L1主要糖蛋白质蛋白质化学键和72个L2糖蛋白质蛋白质化学键。在HPV细菌感染当中，逆向囊泡转运蛋白retromer与流感病毒糖蛋白质蛋白质L2转化，并将转至的流感病毒粒子分类到泌尿系统货运路中，货运到肝肝细胞，在那里流感病毒可以实现自我克隆。

领导该研究工作的Daniel DiMaio麻省理工学院团队先前已辨认出肝细胞较厚蛋白质的核心作用片段胆怯的短。这些蛋白质较厚肝上皮细胞数须要6个的氨基酸，而与retromer蛋白质转化数须要3个的氨基酸。

“我们预见可以制备一种短蛋白质，使其能够较厚肝上皮细胞，转化retromer并阻止细菌感染。我们决定更为进一步一下，”DiMaio时说，“出乎意料的是，更为进一步的第一种蛋白质就起作用了。”

具棒状来时说，研究工作技术人员制备了一种计有29个残基的蛋白质，命名为P16/16 。该蛋白质包计有HPV16糖蛋白质蛋白质L2的retromer转化核糖棒状（retromer-bindingsite，RBS）和肝细胞较厚蛋白质（cell-penetratingpeptide，CPP）（图例A）。他们将P16/16加入到仍未受细菌感染的HeLa肝细胞（人宫颈癌肝细胞）培养基当中，辨认出这些蛋白质转至了真核肝细胞并与retromer转化（图例B）。接着用HPV16假流感病毒细菌感染HeLa肝细胞时，流感病毒就不能再与retromer转化并离开内棒状，因为retromer被蛋白质转化，细菌感染就被截断了。

A：（侧面）近似于野生型式CPP片段（红色）和RBS（蓝色）的L2蛋白质氨基酸。CPP或RBS突变蛋白质当中的替换以金色推测。B：将仍未细菌感染的HeLa肝细胞与P16/16孵育3小时后染色。红色标记Retromer右方，蓝色标记P16/16右方。交叠的接收器在合并图谱当中为黄色，肝肝细胞红褐色金色。（相片来源：PNAS [1]）

试验结果还推测，P16/16能引起细菌感染的施打依赖性减少（图例）。此外，该蛋白质也能有效消除HPV18和HPV5 假流感病毒的细菌感染。这两种流感病毒是已知具体联retromer的其他HPV一般来时说，与HPV16一样，HPV18是一种高危的DEHP型式HPV，细菌感染生殖器粘膜，而HPV5是一种与黏膜疣和癌症具体的同化型式HPV。

相片来源：PNAS [1]

接下来的试验辨认出，这种流感病毒细菌感染消除作用即使在P16/16被去除后几乎存在 。“事实上我们不告诉他蛋白质的活性有长三，但这种截断作用似乎是其不会的。流感病毒似乎也从肝细胞当中消失了。肝细胞有某种方式可以感觉到细菌感染没有短时间进行，因此它可以扫除流感病毒。”DiMaio解释道。

也就是时说，如果转至的流感病毒不与retromer转化，肝细胞就具备扫除大举进攻流感病毒的功能，意味着在这一步短暂的消除不会不可逆转截断流感病毒细菌感染。

在与威斯康星大学的同事进行的紧接著棒状内试验当中，研究工作技术人员辨认出P16/16也能消除大鼠的HPV细菌感染。这时说明P16/16在雌性大鼠生殖道当中没有失活，并且只能转至该组织当中默许HPV细菌感染的基底角朊肝细胞。

最后值得一提的是，无论是肝细胞试验还是大鼠试验，P16/16原则上仍未推测明显的毒性。

总结来时说，这项研究工作证实了retromer酪氨酸的泌尿系统HPV大举进攻肝细胞的功能，并毫无疑问肝人体内流感病毒转运作为抗流感病毒靶点的可行性。

由于retromer还与其他流感病毒（前列腺癌流感病毒、流感流感病毒、腺具体流感病毒、美国疾病控制与预防中心流感病毒等）细菌感染有关，该研究工作当中制备的蛋白质P16/16和其他靶向retromer的化学键也似乎影响这些流感病毒的细菌感染。

尽管在治疗法上使用蛋白质存在挑战，但断定一种机械性干扰且必须要的肝人体内蛋白质质彼此之间基本粒子，不必要激励开发更为多截断这种基本粒子的类固醇。基于此策略的方法不必要等同于于多种流感病毒。

具体论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117